2014年05月21日

格列本脲用于医治脑水肿:老药利用新径

  导读:格列本脲作为医治非胰岛素依赖型糖尿病的口服药物已被利用几十年,而比来一项钻研的开端显示,静脉利用格列本脲还可能有助于预防卒中患者产生恶性脑水肿。

  大面积脑梗身后水肿是小脑幕疝战患者的征兆。但有关无效的防止战医治取舍很少。医学疗法包罗渗入性药物(如甘油战甘露醇)战糖皮质激素,但并不克不迭提高患者幸存率战功效终局。去骨瓣减压术可改善某些患者的幸存率战功效终局,但也会添加另一些患者的严重残疾,取舍符合的患者很是坚苦。

  将来医治方针可能会靶向细胞毒性脑水肿的次要介质。一个潜正在的候选介质是磺酰脲类受体1(SURl)-瞬时感触传染器电位4(TRPM4)通道。SUR1-TRPM4通道可应答缺血战缺氧所致的ATP耗损(不受管造的离子流动,并导致水肿)。SUR1-TRPM4通道是由SUR1调理的,而SUR1可被格列本脲。

  格列本脲作为医治非胰岛素依赖型糖尿病的口服药物曾经利用几十年。正在缺血性卒中啮齿植物模子中,静脉利用格列本脲可低落脑水肿。并且,一项正在10例伴有大面积缺血性卒中患者中进行的2A期试验显示,静脉利用格列本脲的耐受性优良。

  正在近期的Neurology上,Kevin Sheth及其同事了GAMES-RP(格列本脲正在恶性水肿战卒中医治的劣势)试验的,旨正在确定正在急性大面积前缺血性卒中患者(伴有恶性局灶性脑水肿高危危害)中,静脉利用格列本脲与抚慰剂比拟可否平安地预防脑水肿,削减颅骨切除术的需求,并改善临床终局。

  GAMES-RP是一项2期试验,涉及86例18-80岁的急性(10 h;均匀9 h)、大面积缺血性卒中(82-300 cm3;弥散加权MRI上均匀 160 cm3)患者,且被随机至两组。41例患者接管静脉格列本脲医治,36例患者接管抚慰剂医治,连续输注72h;9例患者因为违反战谈被解除正在外。

  两组患者的基线时特性类似。次要终局为未接管去骨瓣减压术医治但改进Rankin量表得分正在0-4分之间的患者比例。正在随访90天时,格列本脲组战抚慰剂组患者正在次要起点方面无差别(41% 格列本脲 vs 39% 抚慰剂, 校反比值比:0.87, 95% CI 0.32-2.32; p=0.77)。两组正在任何主要终局战争安性终局方面也无分歧,包罗症状性低血糖。然而,格列本脲医治与,即启动医治(211.4 ng/ml 格列本脲vs 345.8 ng/ml 抚慰剂, p=0.006)后24-72 h等离子体基质金属卵白酶-9均匀浓度降落战72-96 h通明隔层面脑中线 mm 格列本脲 vs 8.5 mm 抚慰剂, p=0-0006)有关。别的,与抚慰剂比力,格列本脲医治还与30天时(15% vs 36%, p=0.03)战90天时(17% vs 36%, p=0.06)的率降落有关,但院内战7天时的率没有差别。

  Sheth及其同事对GAMES-RP试验暗示激励,其提出了一种新型防止性医治急性大面积缺血性卒中患者恶性脑水肿的方式。钻研与另一项试点钻研分歧,显示静脉输注中等剂量(约3 mg/day)的格列本脲跨越3天正在接管亲近监测战医治患者中的耐受性优良。

  相关终局的也与临床前钻研相分歧,并支撑如下假设:正在缺血性脑水肿的发病机造中磺脲类受体子很是主要,通过格列本脲堵塞该径或对脑水肿生物标记物战患者有踊跃影响。

  可惜的是,GAMES-RP试验因为资金问题而提前终止。因而,试验并没有到达打算的样本量(n=240),且统计学效力有余以得出明白的结论。

  别的,分歧机构之间进行去骨瓣减压术的频次存正在差别。因而,格列本脲组较抚慰剂组中也可能有虽不显著但更高比例的去骨瓣减压术医治(32% vs 22%, p=0.35)。尽管没有医治与去骨瓣减压术之间的彼此可影响率(p=0.56),但两组之间去骨瓣减压术频次的不均衡可能会对中线移位、脑水肿战功效终局的比力发生稠浊影响。

  GAMES-RP钻研添加了支撑如下:通过静脉利用格列本脲阻断SUR1或可预防高危患者恶性脑水肿的产生,并改善终局。GAMES-RP钻研为将来试验设想供给了指点,如CHARM试验,一项正在536例急性(患者9 h)大面积脑梗死患者中进行格列本脲输注医治的3期、随机、双盲、抚慰剂对照试验。

  GAMES-RP战CHARM试验打算进一步努力于预防伴有急性大面积脑梗死的高危患者恶性脑水肿的产生战改善患者终局。